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Las infusiones de linfocitos del donante Trasplante de médula ósea (2003) 31, 39-44. doi: 10.1038 / sj. bmt.1703779 infusiones de linfocitos del donante en el trasplante haploidentical adultos: un estudio de búsqueda de dosis P Lewalle 1. Un Triffet 1. Un Delforge 1. P Crombez 1. D Selleslag 1. H De Muynck 1. D Bron 1 y P 1 Martiat 1 Departamento de Hematología, Instituto Jules Bordet, Universidad de Bruselas (ULB), Bruselas, Bélgica Correspondencia: Dr. P Martiat, Laboratorio de Hematología Experimental, Instituto Bordet, Universidad de Bruselas (ULB), 121, Boulevard de Waterloo, 1000 Bruselas, Bélgica Recibido el 15 de abril de 2002; Aceptado el 10 de agosto de 2002. Abstracto El trasplante haploidentical ha convertido en una opción clínica para los pacientes que carecen de un donante compatible. Sin embargo, los pacientes todavía se refieren en etapas avanzadas y son por lo general altamente pretratados. Esto se traduce en un alto riesgo de toxicidad, las recaídas e infecciones. Por lo tanto, comenzamos una infusión de linfocitos del donante (DLI) de búsqueda de dosis de protocolo, para tratar de mejorar tanto la tasa de recaída y la reconstitución de la inmunidad. En total, se investigaron 12 pacientes consecutivos. Todos tenían un refractario, algún progresiva, enfermedad. Acondicionado consistía en TBI, melfalán, ATG, fludarabina y pretrasplante CSA. En cuatro pacientes de evolución rápida, Ara-C había que dar 1 semana preacondicionamiento. El injerto era T y de células B empobrecido con una dosis CD3 reinfundidas fija de 5 10 4 / kg. Todos los pacientes injertados antes del día 20. El G-CSF se administró desde el día 5 post-trasplante y se reemplazan con GM-CSF en los últimos tres pacientes. la mortalidad relacionada con ausencia de recaída fue de 0/12 a 1 año. DLI se iniciaron en el día 28 (3 10 4 CD3 / kg) en los dos primeros pacientes. Esto dio lugar a la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGVHD) y la enfermedad crónica de injerto contra huésped (EICHc) en ambos, pero no recaída. La siguiente dosis fue de 1 10 4 / kg mensual durante 3 meses. Esto fue bien tolerado, con tan sólo un grado EICH. Dada la alta tasa de recaídas, que escaló dosis (1, 3 y 10 10 4 / kg). Esto produjo GVHD en todos. Nos trasladamos al lado, a GM-CSF y 1 10 4 CD3 / kg mensual. En general, 6/12 pacientes recayeron y recibieron DLI terapéutico, a partir de 1 10 5 CD3 / kg con una escalada cada 2 semanas. Llegamos a la conclusión de que son factibles DLI profiláctica en el trasplante haploidentical adulto, sin EICH a una dosis mensual de 1 10 4 CD3 / kg. Dan lugar a la recuperación de CD4 más rápido y una baja tasa de infecciones. El impacto de GM-CSF que queda por investigar aún más. Este esquema parece ideal para los pacientes trasplantados temprano en el curso de su enfermedad. En los pacientes pronóstico muy malo, sigue siendo insuficiente para inducir rápidamente un efecto GVL. dosis escalados son factibles, pero el precio es aGVHD. DLI terapéutico se puede administrar en dosis más altas, dependiendo de la época post-trasplante. trasplante haploidénticos con dosis bajas de DLI es un procedimiento seguro que debe ser considerada en todos los pacientes que necesitan un trasplante, pero que carecen de un donante compatible, temprano en el curso de la enfermedad. Palabras clave: Haplo-idénticas, DLI, GVL En los últimos años, el trasplante haploidentical se ha convertido en una realidad clínica para pacientes adultos 1, 2, 3 que carecen de un donante compatible. Sin embargo, todavía es ampliamente percibido como un procedimiento experimental, y los pacientes a menudo se ofrece este tipo de procedimiento en una situación desesperada, a pesar de varios informes alentadores, 1, 2, 3, 4, que tiene un impacto negativo sobre la tasa de recaídas. En el momento en que empezamos este estudio, los dos problemas principales eran una alta mortalidad relacionada con el trasplante, en parte debido a las numerosas complicaciones infecciosas 2 y una alta tasa de recaída, este último sobre todo debido a la etapa de la enfermedad avanzada en el momento fue considerado como el trasplante. En el trasplante empobrecida en células T, la expansión de las pocas células T en el injerto no es impedido por la inmunosupresión, pero debido a la escasez de la población de partida, la recuperación inmune lleva un tiempo muy largo. 5 En el momento en que empezamos el estudio, NK alorreactividad empezaron a surgir como un actor importante en el efecto GVL del trasplante, 6 el cual fue confirmado más tarde, el 4 y hemos incorporado estos datos desde el principio en la elección del donante. Dado que los trasplantes empobrecido por células T son "per se" en un mayor riesgo de recaída, 7 pensamos que los demás parámetros sobre los que jugar eran células T add-back y el tipo de factores de crecimiento utilizado después del trasplante. Es por esto que hemos lanzado un estudio de búsqueda de dosis DLI en una cohorte de pacientes de riesgo particularmente malos, con el fin de comprobar la viabilidad de este enfoque, para ver cómo afectaría la reconstitución inmune y control de la enfermedad. Otro punto que queríamos incorporar en el estudio fue la elección del factor de crecimiento: los datos emergentes sugieren un papel negativo de G-CSF sobre la función inmune postrasplante. 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 Por lo tanto, prevé que comiencen con retraso en la administración de G-CSF, y sustituirlo, en una segunda etapa, con GM-CSF. Finalmente, se optó por modificar ligeramente el régimen de acondicionamiento, con el fin de hacer que sea menos tóxico y, posiblemente, menos propensos a la promoción de rechazo del injerto. Pacientes y métodos Acondicionamiento El régimen de acondicionamiento consistió en melfalán: 60 mg / m 2 / d (días -9, -8), TBI: 5 2 Gy (días -7 a -3), fludarabina: 40 mg / m 2 / día (día -7 a -3), ATG Fresenius: 5 mg / kg / día (días -6 a -1) + altas dosis de esteroides (5 mg / kg el primer día, 2 mg / kg los otros cuatro días) y ciclosporina a: 5 / kg / día (días -7 a -2) mg. TBI se redujo a 5 Gy 2 para reducir el daño pulmonar y la toxicidad de acondicionado en estos pacientes fuertemente pretratados. Un intervalo de 12 h entre la administración de fludarabina y TBI se eligió para evitar radiosensibilización. Se añadió Pre-SCT / CSA para disminuir el riesgo de rechazo del injerto. Para la enfermedad rápidamente progresiva, se le añadió citarabina (1 g / m2 dos veces al día) en los días -17, -16. Esto era necesario en tres pacientes. Melfalán fue elegido debido a la alta frecuencia de la insuficiencia cardiaca debido a múltiples tratamientos previos, incluyendo el trasplante autólogo y el uso de las antraciclinas. Si contraindicado (irradiación anterior), que era el caso en tres pacientes, TBI fue reemplazado con busulfán (trastornos mieloides: un caso) o ciclofosfamida (enfermedades linfoides: dos casos) a dosis de trasplante estándar. Por lo tanto, como se detalla en la Tabla 1. Todos los pacientes recibieron melfalán, ATG, ciclosporina, prednisona. Nueve tenían TBI y tres busulfán o ciclofosfamida. Sin postrasplante se le dio la supresión inmune. ingeniería de la cosecha de sangre periférica CMSP se agotaron en dos etapas utilizando el 300i Isolex: selección CD34 positivo fue seguido por un mayor agotamiento B y T utilizando anti-CD4, - CD8 y - CD19 anticuerpos. La depleción de células B adicional se realizó para reducir el contenido de células B del injerto, por lo que disminuye el riesgo de post-TPH PTLD. CD3 se ajustaron a una dosis fija de 5 10 4 / kg en el injerto para todos los pacientes. Infecciones: la profilaxis y el monitoreo Todos los pacientes recibieron un aerosol de pentamidina pretrasplante. La profilaxis post-trasplante consistió en cotrimoxazol 3 veces a la semana, 3 aciclovir 5 mg / kg / día, fluconazol 400 mg / día y anfotericina B aerosoles 4 veces al día. Además de la vigilancia de cultivo estándar, se realizó la PCR cuantitativa en sangre periférica para la detección de CMV (dos veces a la semana), HHV6 (dos veces a la semana), toxoplasma (una vez a la semana) y EBV (una vez a la semana). Una tomografía axial computarizada de los senos y el pecho se llevó a cabo antes del trasplante y postrasplante en los casos de fiebre persistente en los antibióticos. Donantes de linfocitos infusiones y factores de crecimiento política DLI se les dio el uso de la fracción negativa de la selección de CD34-positivo. CD3 se midieron mediante citometría de flujo y las alícuotas que contienen 1 10 4 CD3 / kg mantuvo congelado. Por lo tanto, estos linfocitos se recogieron durante la movilización de G-CSF. La razón fundamental para el uso de estos era que habían demostrado ser menos alorreactivas en términos de GVHD aguda, mientras que el mantenimiento de un potencial de cGVHD. La primera dosis se fijó en 10 3 4 CD3 / kg el día 28. Si los dos primeros pacientes desarrollaron aGVHD (que era el caso), el siguiente paso fue dar 1 10 4 CD3 / kg mensuales durante 3 meses. Si esto fue bien tolerado, y si se produjo una recaída temprana, escalado de dosis: 1, 3, 10 10 4 / kg se les daría mensual. En el caso de que esto no dio lugar a un mejor control de la enfermedad y / o en demasiados casos de GVHD, se planeó un reemplazo de G-CSF con GM-CSF. Como resultado, en los nueve primeros pacientes, G-CSF se inició en el día 5. Administración se retrasó para evitar su presencia inmediatamente después del trasplante, para disminuir sus efectos inmunosupresores durante la fase temprana de la presentación de antígenos a los linfocitos. En los últimos tres pacientes, G-CSF fue reemplazado con GM-CSF 100 g / m 2 desde el día 1, con 3 DLI mensual de 10 3 4 CD3 / kg, como siguiente paso para mejorar la inmunidad post-trasplante. Todos estos factores de crecimiento se interrumpieron cuando el ANC fue mayor que 1000 / l. Para recaídas manifiestos, se les dio 10 5 5 10 5 y CD3 / kg a intervalos de dos semanas. Los pacientes y los donantes En total, 12 pacientes consecutivos fueron incluidos, las características de los que se muestran en la Tabla 2. Con el tipo de donante y alorreactividad NK. Cuando sea posible, el donante fue elegido con la reactividad NK en la dirección injerto contra el huésped (siete de cada 12 casos). Vale la pena comentar que nueve pacientes tenían enfermedad resistente al tratamiento (primario o recaídas), de los cuales cuatro progresó rápidamente y recibieron Ara-C. Siete habían tenido un trasplante autólogo anterior de células madre periféricas. Sólo tres estaban en un poco mejor el riesgo: una segunda fase crónica de LMC que primero respondió a las ITS y fue perdiendo su respuesta en el momento del trasplante, una segunda buena PR parcial en un paciente con LMA recidivante 3 meses post-trasplante y una remisión parcial de AREB. Sus edades oscilaban entre 18 y 55 años. Su mediana de seguimiento de 12 meses (rango 6-29). Cuando sea posible (ALL), un seguimiento mensual de la enfermedad residual se llevó a cabo usando una metodología descrita anteriormente. dieciséis resultados El injerto y las complicaciones tempranas relacionadas con el trasplante Todos los pacientes injertados en una mediana de 14 días. Todos estaban en CR post-trasplante. Los detalles de injerto se describen en la Tabla 3. Se observaron las siguientes complicaciones durante las primeras 6 semanas (antes de cualquier efecto de la DLI fue visto en los linfocitos que cuenta): la reactivación del CMV (definida como dos PCR positivos consecutivos) en 10 pacientes, HHV6 en una , la toxoplasmosis en dos, cuatro y aspergilosis en VOD (tratado con defibrotida) en uno. Todas estas infecciones resuelven con el tratamiento. aGVHD, grado II, se produjo en un paciente de 12 (que estaba de GM-CSF), en el día 27. DLI y EICH En general, 11 pacientes recibieron DLI acuerdo con el programa de búsqueda de dosis descrito anteriormente. Los resultados, en términos de aGVHD se detallan en la Tabla 4. Para resumir brevemente, la dosis de 3 10 4 CD3 / kg se encontró para producir aGVHD en los dos primeros pacientes. Los tres infusiones mensuales de 10 1 4 CD3 / kg eran perfectamente seguro en pacientes que habían recibido G-CSF a partir del día 5. Tratar de administrar dosis se intensificó (1, 3, 10 10 4 CD3 / kg) produjo aGVHD en todos los pacientes después de la dosis segunda o tercera. DLI terapéutica (10 5 y 5 10 5 CD3 / kg en un intervalo de 2 semanas) indujo aGVHD cuando se administra antes mes 6, y no después de GVHD. El cambio a GM-CSF desde el día 1 después del trasplante mostró una tendencia a más aGVHD, especialmente después de que varios DLI. Efecto de la DLI en la reconstitución inmune El efecto de la primera DLI se evaluó midiendo la semana media 2 y 3 postinfusional CD4, CD8 y CD56 recuentos, en 11 pacientes, antes de que ocurriera cualquier GVHD. Hubo un aumento sorprendente en estos parámetros, como se muestra en la Figura 1. El más impresionante fue el aumento de CD4 (de 14 a 97 / l), que alcanzó un valor que, según los datos publicados, se logra sólo después de 6-9 meses en los pacientes que recibieron G-CSF (2) y alrededor de 90 días sin G-CSF (15). De estos 11 pacientes, seis tenían ninguna EICH (por lo tanto sin inmunosupresión) y por lo tanto pudieron ser evaluados clínicamente para la eficacia de estos cambios en cuanto a las infecciones. De los seis, durante el primer mes, cuatro tenían una reactivación CMV (por PCR), uno tenía una infección HHV6 (biopsia probada), dos aspergilosis que fue tratado con voriconazol y una toxoplasmosis tratados con clindamicina y pirimetamina. Todos respondieron. Después de meses 2 y el aumento de las células CD4, no había reactivación de CMV, HHV6, aspergilosis o toxoplasmosis en estos seis pacientes. Los únicos eventos de infección fueron un aumento en el número de copias EBV (paciente 5) que se consideró un riesgo para el desarrollo de un PTLD y tratados con rituximab con éxito, y la infección por uno de RSV a los 6 meses (paciente 6), que fue tratado con éxito con los aerosoles ribavirina . Los cambios en las células CD4, CD8 y CD56 recuentos después de la primera DLI. La línea de base es a los 28 días y los valores post-DLI son una media de 42 días y 47 conteos. Figura completa y la leyenda (25K) En los otros cinco pacientes, en los que ocurrió GVHD después de DLI, tratamiento inmunosupresor tuvo que ser iniciado (mediana del tiempo 8 semanas) y estos pacientes sufrido de las infecciones oportunistas habituales: CMV (3), aspergilosis (2), toxoplasmosis (1). Estos resultados parecen demostrar que DLI son eficientes en la restauración de la inmunocompetencia antes, siempre se encuentra la ventana estrecha, donde se produce no GVHD; el beneficio se pierde de otra manera. La sustitución de G-CSF con GM-CSF En los pacientes 10, 11 y 12, G-CSF a partir de día 5 se reemplazó con GM-CSF a partir de día 1. Estos pacientes se han previsto para recibir tres DLI mensual a la dosis de 1 10 4 CD3 / kg. Sin embargo, mientras que este esquema no había producido ningún GVHD en pacientes tratados con G-CSF, grado II aGVHD se produjo en dos pacientes, uno antes y otro después de DLI 2 DLI. Esto pone de relieve el papel de los factores de crecimiento post-trasplante y nos llevó a modificar ligeramente el tiempo de administración de GM-CSF y el número de DLI en nuestros futuros pacientes. El resultado general y la mortalidad la mortalidad relacionada con el trasplante de 0 a 100 días y 365. Dos pacientes (pacientes 1 y 2) puede ser considerado como habiendo muerto a causa de las complicaciones de trasplante finales. Estos dos pacientes, que habían recibido las dosis más altas de CD3, permanecieron en remisión completa, pero murieron de complicaciones infecciosas que tienen lugar en el contexto de finales de exacerbación EICHc y el aumento de la inmunosupresión en los meses 19 y 28, respectivamente. En general, seis pacientes recayeron en los meses 3, 4, 4, 6, 8, 9 y todos ellos murieron. DLI terapéutico (10 y 5 10 5 5 CD3 / kg) se administraron en un intervalo de 2 semanas en estos pacientes, excepto en dos (pacientes con recaída del SNC 3 y 8 pacientes que ya tenía una aGVHD). Estos aGVHD DLI inducida en dos pacientes con recaídas (6) meses antes y ninguno en pacientes con recaídas tras mes 6. Sólo uno de ellos, 9 pacientes, que recibieron Mylotarg, seguido de 2 semanas más tarde por DLI, tenía una nueva remisión completa, en el momento EICH se produjo, pero murió de complicaciones graves posiblemente relacionados con Mylotarg. En lo que a esto es relevante con una pequeña serie de este tipo, como en abril de 2002, la probabilidad de 1 año de supervivencia fue del 50% como era una supervivencia libre de recaída (todas las muertes siendo causa de la recaída) con una mediana de seguimiento de 9 meses. Discusión A pesar del pequeño tamaño de esta serie, varias conclusiones pueden extraerse. La primera es que la mortalidad relacionada con el trasplante era bastante aceptable (TRM 0% a 100 días y 365) con nuestro régimen de acondicionamiento en esta cohorte de pacientes altamente pretratados. Vale la pena notar que había sólo un vídeo a la carta (paciente 5 en quien TBI había sido reemplazado con ciclofosfamida), aunque muchos pacientes tenían varios factores de riesgo para él, y sólo podemos especular por qué: reducción de la intensidad de TBI, la ausencia de ciclofosfamida en el régimen, el uso de altas dosis de pretrasplante metil-prednisolona? Otro punto a destacar es la ausencia de rechazo a pesar de una dosis de células CD34-positivas promedio bastante bajo. Una vez más, sólo podemos especular sobre si el aumento de la inmunosupresión antes del trasplante ha jugado ningún papel. Otra de las conclusiones se pueden derivar de nuestro estudio: DLI son factibles en este grupo de pacientes, y no inducen EICH si está restringida a 1 10 4 CD3 / kg mensual, en pacientes que han recibido G-CSF desde el día 5 post-trasplante. Las dosis se intensificó siempre inducen EICH. Éstos son útiles DLI? En términos de un efecto GVL, no se pueden sacar conclusiones, dado el tamaño de la muestra. Uno puede simplemente tenga en cuenta que una tasa de recaída del 50% no es inesperado en pacientes trasplantados con enfermedad refractaria progresiva e incluso es alentador. El caso de paciente 4 (Figura 2) podría sugerir una posible actividad, pero esto sigue siendo anecdótica. Hay algunos indicios de que la EICH tuvo un papel en la prevención de recaídas: de los cinco pacientes que desarrollaron un grado II después de EICH DLI profiláctica (P1, P2, P10, P11, P12), sólo había una recaída (paciente 8). Sin embargo, el precio a pagar no era insignificante, ya que dos pacientes murieron en los últimos tiempos la exacerbación de la EICH crónica, y que por lo tanto no creo que este efecto se debe buscar. Para pacientes en los que la EICH fue provocado por DLI terapéutica, esto no se controla la enfermedad, excepto en los pacientes 9, en el que podría haber contribuido. En términos de reconstitución inmune, como se muestra por los números de CD4 cuando se compara con los datos publicados 2, 15 y la reactivación viral, la respuesta parece ser sí, siempre y cuando no se produce la GVHD. En este último caso, el beneficio en términos de la inmunidad y las infecciones se ha acabado por completo por los fármacos inmunosupresores necesarios para controlar la EICH. Por lo tanto, uno debe tratar de dar al menos una infusión de linfocitos del donante (el primero parece ser el más importante en términos de aumentar el número de células T CD4 y la prevención de infecciones oportunistas y virales), mientras que hace todo lo posible para evitar aGVHD más grave de grado I. El esquema de uso de G-CSF de 5 días y dosis mensuales de 10 4 CD3 es eficaz en esta forma. ¿Hay que tratar de mejorar en él? Teniendo en cuenta los datos de la literatura sobre el efecto de G-CSF 15 y el posible impacto favorable de GM-CSF cuando se combina con DLI en pacientes que recaen después de trasplante de HLA idéntico convencional (H. Kolb, comunicación personal), actualmente estamos tratando de usar GM - CSF y una sola DLI. Es posible que la sustitución de G-CSF con GM-CSF puede conducir a una mayor EICH como hemos visto en un caso, y ahora lo están utilizando a partir del día 5 en lugar del día 1, para evitar su presencia en los primeros del 'tormenta de citocinas ', y una sola DLI está siendo planeado el día 28. es bastante obvio que la elección de un donante con NK alorreactividad permanece más importante, y probamos, y continuará a ir en esta dirección. Sin embargo, jugando en el compartimento de células T también podría tener un papel tanto en la promoción de un efecto GVL y en la prevención de infecciones. La evolución molecular de los pacientes 4 (Ph-negativa, Pre-B) después de un trasplante y los tres DLI mensual. Figura completa y la leyenda (26K) En el futuro, DLI enriquecido en CTL antileucémica específica (tales como anti-WT1) será añadido al tratamiento post-trasplante: Pero tal y como está, este protocolo podría producir resultados muy satisfactorios, al trasplante de haploidentical emerge como un procedimiento alternativo, que con seguridad puede ser propuesta para pacientes en los que existe una indicación (por ejemplo, Filadelfia-positivo con ningún donante) y ya no como un tratamiento desesperado realizado en pacientes en recaída refractaria después de varios enfoques de tratamiento. referencias Aversa F, Tabilio A, Terenzi A et al. el injerto con éxito de células T empobrecida en trasplantes incompatibles 'de tres loci' haploidénticos en los pacientes de leucemia mediante la adición de células recombinantes de granulocitos humano factor estimulante de colonias-movilizado progenitoras de sangre periférica a inóculo de la médula ósea. 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